関節リウマチの薬物療法

関節リウマチの治療は、薬を使ういわゆる”薬物療法”が中心です。

従来は、薬を飲んでも関節リウマチの進行を止めることは困難でした。しかし、”抗リウマチ薬(メトトレキサートなど)”と”生物学的製剤”の登場により、関節リウマチは治療可能な病気となったのです。

つまり、服薬することで、病気の進行を抑えるだけではなく、上手くいけば寛解に達しそれを維持することも可能になりました。

完治と寛解とでは、少し言葉のニュアンスが違います。関節リウマチは、病気の原因が不明です。その為、病気が完全に治ったという意味の”完治”という言葉ではなく、症状が消失または軽減したという意味の”寛解”という言葉が使われます。

そこで、この記事では「関節リウマチの薬物療法が、現在どのように行われるのか」分かりやすく解説していきたいと思います。

薬物療法は関節リウマチ治療の中心

関節リウマチは、免疫システムの誤作動により、本来異物ではない正常な細胞(滑膜や骨など)を攻撃し炎症(痛みや腫れ)を起こす病気です。

関節リウマチに使用される治療薬は大きく4種類に分かれます。

  1. 抗リウマチ薬(疾患修飾性抗リウマチ薬,DMARDs)
  2. 生物学的製剤(生物学的DMARDs)
  3. 非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)
  4. ステロイド薬(副腎皮質ステロイド)

さらに、これら4種類の薬はその作用から2つに分かれます。

中心的治療薬 抗リウマチ薬 長期的に関節リウマチの炎症の元となる免疫異常を改善し、骨・軟骨破壊を抑制することを目的とした治療薬。ただし、炎症を直接的に抑える効果はない。 免疫抑制作用がある。
生物学的製剤* 免疫抑制作用がある。
補助的治療薬 非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs) 短期的に関節リウマチの炎症改善を目的とした治療薬。炎症を直接的に抑える効果がある。 抗炎症作用があるが、免疫抑制作用はない。
ステロイド薬(副腎皮質ステロイド) 抗炎症作用と免疫抑制作用の両方がある。しかし、副作用が強く多いため長期投与には不向き。

*生物学的製剤も、作用機序(仕方)から抗リウマチ薬に含められる場合があります。

【従来の薬物療法】非ステロイド性抗炎症薬やステロイド薬による対処療法

従来は、”非ステロイド性抗炎症薬”や”ステロイド薬”を使用し、炎症を和らげる治療が一般的でした。つまり、従来の治療目標は、少しでも不自由な暮らしを軽くすることを目的とした対処療法的なものであり、病気を根本から治療するものではありませんでした。

なぜなら、従来の薬物療法はいくつかの問題を抱えていたからです。

  • 非ステロイド性抗炎症薬は、炎症症状の元にある免疫異常そのものは止められず、炎症は続き関節破壊を防ぐことは困難。
  • ステロイド薬は、副作用が強く多い。また骨粗鬆症が副作用として現れやすく、関節破壊を悪化させてしまう恐れがある。

【現在の薬物療法】抗リウマチ薬と生物学的製剤による根本治療

近年、抗リウマチ薬と生物学的製剤の登場が、関節リウマチの治療に劇的な変化をもたらしました。

先ほど説明したように、関節リウマチは、免疫異常により、本来異物ではない正常な細胞(滑膜や骨など)を攻撃し炎症を起こす病気です。

なんと、抗リウマチ薬や生物学的製剤を飲むことで、炎症の原因となる免疫異常そのものを改善し、関節破壊を抑制することが可能となったのです。そして、上手くいけば寛解を達成し、その状態を維持することも可能になりました。

関節リウマチの治療薬の種類

関節リウマチの4つの治療薬(①抗リウマチ薬、②生物学的製剤、③非ステロイド性抗炎症薬、④ステロイド薬)について、各々もう少し詳しくふれていきましょう。

①抗リウマチ薬

抗リウマチ薬は、関節リウマチによる免疫異常を改善することで、病気の進行を抑制する薬です。そして、抗リウマチ薬は大きく「免疫調整薬」「免疫抑制薬」の2種類に分かれます。

  主な働き方 長所 短所 主な薬剤名
免疫調整薬 正常に働く免疫機能には作用せず、異常を起こしている免疫機能に働きかける。 免疫抑制薬よりも副作用が少ない傾向 免疫抑制薬に比べて効き目が穏やか

金チオリゴ酸Na

ペニシラミン

ブシラミン

サラゾスルファピリジン

免疫抑制薬 全身の免疫機能(正常異常関係なく)に広く働きかける。 免疫調整薬に比べ効き目が高い 免疫調整薬よりも副作用が多い傾向

メトトレキサート

ミゾリビン

レフルノミド

タクロリムス

抗リウマチ薬の3つの特徴

抗リウマチ薬には共通する3つの特徴(①遅効性、②個体による有効差、③エスケープ現象)があります。抗リウマチ薬を服用するにあたりこの3つの特徴について理解しておく必要があります。

①遅効性(効き始めるまでに一定の時間がかかる)

抗リウマチ薬の多くは、効果を発揮するまである程度の時間(2~3ヶ月ほど)を必要とします。比較的短期間で効果が現れるメトトレキサート、セラゾスルファピリジンでも、2週間~2ヶ月ほどはかかります。したがって、抗リウマチ薬を使い始めたら最低3カ月は投与を続け,3カ月続けても改善がみられない場合、または6ヶ月以内に治療目標が達成できない場合には、薬剤の変更・追加を検討します。

②個体による有効差(レスポンダーとノンレスポンダー)

抗リウマチ薬は「この人にはよく効くけれども、あの人には効かない」といった個人差が現れやすいです。つまり、レスポンダーとノンレスポンダーにはっきりと分かれます。一般的に抗リウマチ薬の有効率は30~70%とされています。

  • レスポンダー=効果のある人
  • ノンレスポンダー=効果のない人

現在、両者を事前に識別すること難しく、3ヶ月間服用しても効果がなければノンレスポンダーということになり、服用する薬剤を変更します。

③エスケープ現象

これまで効果のあった薬が効かなくなり、再び病気のコントロールが難しくなる場合をエスケープ現象と言います。このエスケープ現象は、抗リウマチ薬で比較的起こりやすいことが知られています。

エスケープ現象が生じた場合、薬剤の変更または追加を行うと、効果が戻ってくる可能性があることが分かっています。

②生物学的製剤

生物学的製剤とは、生物由来の材料を使い、最先端のバイオテクノロジー技術(遺伝子組換え技術や細胞培養技術など)を活用して製造されたバイオ医薬品です。

”従来の薬”はさまざまな原料を化学的に合成して作られるのに対し、”生物学的製剤”は人間や動物などの生きた細胞が作り出すタンパク質を利用して作られます。

日本では現在(2017年6月現在)インフリキシマブ、エタネルセプト、トシリズマブなど7種類の生物学的製剤が承認されています。

生物学的製剤の特徴は、強力な免疫抑制作用です。

炎症性サイトカインなど炎症を起こす特定の物質を標的にし、その反応をブロックします。劇的に関節症状を改善し、寛解後に中止しても寛解維持率が高いです。しかし、その分副作用として重篤な感染症を引き起こしやすくなります。また、生物学的製剤は、薬価が高額で経済的な費用負担が大きい薬としても知られています。

生物学的製剤について詳しく知る

③非ステロイド性抗炎症薬

「非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)」とは、ステロイド薬以外で、消炎作用・鎮痛作用・解熱作用を持つ薬の総称です。

非ステロイド性抗炎症薬は、関節リウマチの疼痛や腫れを和らげますが、病気を根本から治療できる薬ではなく病気の進行を抑制する効果はありません。したがって、非ステロイド性抗炎症薬は、痛みが軽くなって仕事が楽になるなど、効果のある場合に限って上手に使うよう心がけるのが良いとされています。

非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)について詳しく知る

④ステロイド薬

ステロイド薬には、高い抗炎症作用が期待できます。ステロイド薬の抗炎症作用は、抗リウマチ薬(メトトレキサート)や生物学的製剤並みに、疾患活動性を低下させ、関節リウマチの症状を改善させます。

さらに、即効性に優れ効果が現れるまでの時間が早いのも特徴です。関節に直接注射する注射薬としても用いられることもあります。

ただし、次のような理由から、ステロイド薬の使用は必要最低限に止め、症状が落ち着いてきたら減量・中止することが勧められます。

  • ステロイド薬は、関節リウマチの症状を一時的に抑えるだけで、病気を根本から治す薬ではない。つまり、ステロイド薬単独で関節リウマチを寛解を維持させることは出来ない。
  • ステロイド薬は、骨粗鬆症などの重い副作用が現れやすいため、長期的な使用や大量投与には向かない。

骨粗鬆症は関節リウマチの患者さんに多く見られる合併症です。ステロイド薬は、この骨粗鬆症をさらに促進・悪化させ、骨を脆くし、関節の変形や破壊を進めてしまうので関節リウマチの治療に悪影響を与える恐れがあります。

とはいっても、ステロイド薬は関節リウマチによる苦痛を軽減することで生活の質(QOL)を高める力を持っています。また、妊婦さんなど抗リウマチ薬が使えない方や、抗リウマチ薬の効き目が現れるまでの期間に重宝されています。

さらに、ステロイド薬は、関節リウマチの初期において、関節破壊抑制効果を有する可能性も示されています。そのことから初期の関節リウマチでは、抗リウマチ薬と少量のステロイドを併用することがあります。

ステロイド薬についてさらに詳しく知る

RAの薬物療法の進め方

なるべく早期に治療を開始

薬物療法は、関節リウマチの診断がつき次第速やかに始めます。

なぜなら、関節リウマチは、発症早期に治療するほど薬物療法の効果が高いと考えられているからです。この考え方を「Window Of Opportunity」と呼びます。

したがって、関節リウマチの疑いがある場合は、なるべく早い段階で医師に「関節リウマチかどうか」診断してもらうことが大切です。

関節リウマチの病院・専門医の探し方関節リウマチの検査と診断

1~3ヶ月ごとに疾患活動性をチェック

薬を飲んだからそれで終わりというわけではありません。

薬物療法の治療効果を測るために、定期的に疾患活動性を評価することも大切です。

疾患活動性評価スコア(CDAIやSDAI、DAS28など)を元に数値化して、「病気の勢いを弱められているか」、「寛解状態を達成できているか」を確認します。

効果の判定は1~3ヶ月ごとに見ていくようにします。そして、治療開始後、3ヶ月以内に改善が見られない場合、または6ヶ月以内に治療目標が達成できない場合には、薬剤の変更・追加を検討します。

疾患活動性の意味と評価(CDAI、SDAI、DAS28)

関節リウマチの治療薬選択のポイント

関節リウマチ診療ガイドライン2014

[引用:Minds(マインズ)ガイドラインセンター,関節リウマチ診療ガイドライン2014 治療アルゴリズム]

近年、関節リウマチの薬物療法では、抗リウマチ薬を中心に治療方針が立てられます。

現在の関節リウマチの薬物療法の進め方は、ヨーロッパリウマチ学会(EULAR)が、2010年に発表、2013年に改定された推奨が参考になります。これを日本リウマチ学会(JCR)が日本版に一部修正したものが「関節リウマチ診療ガイドライン2014」です。

  1. 関節リウマチの薬物療法では、免疫抑制薬の1つメトトレキサート(MTX)が第一選択薬(アンカードラッグ)として使用される。
  2. ただし、次のようなケースでは、他の抗リウマチ薬(サラゾスルファピリジンなど)追加したり、メトトレキサートを中止し他の抗リウマチ薬への変更が検討されます。
    1. メトトレキサートを使っても効き目が現れない、または、不十分な場合
    2. メトトレキサートが禁忌の場合[妊婦・授乳婦、活動性結核、肝障害(B型肝炎やC型肝炎)、腎障害、生ワクチンなど]
  3. メトトレキサートやその他の抗リウマチ薬で十分な効果が得られていない場合、特に予後不良因子を有する人においては積極的に生物学的製剤が追加投与されます。
  4. 初期の関節リウマチで疾患活動性が高い人の場合は、抗リウマチ薬の効果が現れるまで少量のステロイドを併用することもあります。

メトトレキサート(リウマトレックス®)とは

関節リウマチの治療薬の副作用

薬物療法を進める上では、薬を使用することで生じる治療効果以外の面にも注意していく必要があります。それが副作用の問題です。

感染症や消化管障害には注意

現在、関節リウマチに使用される薬の多くは、免疫を抑える作用があります。これは逆に、本来体を守るために必要な免疫機能を低下させることを意味します。

その為、抗リウマチ薬や生物学的製剤を使っている間は、免疫力が低下しウイルスや細菌などの病原体に感染しやすくなります。「ちょっとした風邪かな・・・」と思っていても重症化し、肺炎を起こすこともあります。また、骨髄抑制、間質性肺炎、消化管障害、腎障害、肝障害、高血圧などの副作用にも注意が必要です。

したがって、薬物療法を続ける間は定期的に通院します。自覚しにくい副作用、合併症は医療機関でチェックします。また、いつもと違うと違和感を感じたら、すぐに病院に受診しましょう。

さらに、感染症予防の為に、手洗いうがい、マスクの着用、防寒対策、予防接種、生活習慣の見直しを行いましょう。本人だけでなく、家族や周りの人も感染症への対策を徹底することが大切です。

抗リウマチ薬の注意すべき副作用

低分子抗リウマチ薬 免疫調節薬 金チオリンゴ酸Na[注射剤] 腎障害(蛋白尿、血尿)、血液障害間質性肺炎、皮膚炎、口内炎、肝障害
ペニシラミン 血液障害肝障害腎障害(蛋白尿、血尿)、皮膚炎、味覚障害、自己免疫疾患(SLE、重症筋無力症、筋炎など)の合併
ロベンザリット 腎障害(血清クレアチニン値上昇)、発疹、胃腸障害、肝障害
オーラノフィン 下痢血液障害肝障害、発疹、口内炎、味覚障害、間質性肺炎、腎障害
ブシラミン 腎障害(蛋白尿)、血液障害間質性肺炎、皮膚炎、肝障害、味覚異常
アクタリット 腎障害肝障害血液障害、発疹、嘔気、間質性肺炎、めまい、頭痛
サラゾスルファピリジン 肝障害血液障害重症の皮膚粘膜症状、発疹、頭痛、めまい、間質性肺炎
イグラチモド 肝障害血液障害消化性潰瘍、間質性肺炎、感染症
免疫抑制薬 ミゾリビン 感染症血液障害、発疹、悪心、高血糖、脱毛、間質性肺炎、浮腫、頭痛
メトトレキサート 感染症血液障害腎障害肝障害間質性肺炎、嘔気、脱毛、頭痛
レフルノミド 感染症下痢間質性肺炎皮疹脱毛肝障害、腹痛、嘔気、高血圧
タクロリムス 感染症消化管症状腎障害高血圧糖尿病、振戦、頭痛、高K血症
トファシチニブ 感染症好中球減少、貧血、脂質異常症肝障害悪性腫瘍
生物学的製剤 インフリキシマブ 感染症投与時反応(アナフィラキシー、頭痛、発熱など)、SLE様症状、脱髄疾患、悪性リンパ腫、心不全、間質性肺炎、小児の悪性腫瘍
エタネルセプト 感染症、脱髄疾患、心不全、SLE様症状、悪性リンパ腫、骨髄障害、再生不良性貧血、投与部位の発赤、間質性肺炎、小児の悪性腫瘍
アダリムマブ,ゴリムマブ,セルトリズマブペゴル 感染症、脱髄疾患、SLE様症状、悪性リンパ腫、再生不良性貧血、間質性肺炎、投与部位の発赤、間質性肺炎、小児の悪性腫瘍
トシリズマブ 感染症(CRPが抑制され発見が遅れる)投与時反応(アナフィラキシー、頭痛、発熱など)腸管穿孔、好中球減少、心不全、脂質異常症
アバタセプト 感染症投与時反応(アナフィラキシー、頭痛など)、間質性肺炎、めまい、高血圧、発疹

赤字:重症度又は頻度で特に注意が必要なもの。血液障害:骨髄障害及び末梢性病変を含む
注)感染症には結核、ニューモシスチス肺炎、B型可燃再活性化などの日和見感染症含む

[引用:浦部晶夫(編),(2016)「今日の治療薬2016」,pp299 表3 抗リウマチ薬の注意すべき副作用]

妊婦、授乳婦、妊娠・出産を望む方

「関節リウマチだから」という理由だけで、子供を持つことを諦めることはありません。

しかし、妊娠中に使う薬は、お腹の赤ちゃんにも移行します。実際に関節リウマチの治療薬の中には、妊娠や子育てに悪影響を与えるものもあります。

したがって、薬による悪影響を避けるためには、妊娠前からの備えが必要です。主治医とよく相談の上、妊娠を計画的に進めていきましょう。

薬物療法の第一選択薬は、メトトレキサートです。しかし、妊婦や妊娠・出産を望む方、授乳中の方は、メトトレキサートの服用を避ける必要があります。なぜなら、メトトレキサートには、流産の危険性を高めたり、胎児の発育に悪影響を与えたり、催奇形性などの副作用があります。

したがって、予定外の妊娠を避けるために避妊したり、妊娠計画中はメトトレキサートを休止し、他の薬(サラゾスルファピリジンなど)に変更して対処します。妊娠中は極力薬を減らします、またステロイド薬を使用することもあります。

授乳中も、服用した薬の成分が母乳に移行する可能性があります。したがって、授乳期間中は、メトトレキサートを中止しましょう。ただし、関節リウマチの症状が強く出ている場合は、母乳にこだわらずミルクに切り替え、メトトレキサートを再開するなどその人の状態にあった治療を進めることが大切です。

薬の飲み忘れ・飲み間違いを予防し副作用を対策

関節リウマチの治療では、副作用を予防するための薬も処方されます。このため薬の種類が多くなり、加えて飲み方も複雑になります。もし、薬を飲み過ぎてしまうと副作用が強く現れることも想定されます。

症状が改善しないからといって自己判断で薬を減量・中止してはいけません。気になることがある場合は、主治医にすぐに相談しましょう。

また、薬の飲み忘れや飲み間違いをなくすよう心がけましょう。普段からお薬手帳を持っておくと便利です。

お薬手帳

<参考文献>

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